偏頭痛治療首選靶點——CGRP與藥篩細胞模型

降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一個含有37個氨基酸殘基的感覺神經(jīng)源性多肽，分為α-CGRP和β-CGRP兩個亞型，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(主要是三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)、丘腦和小腦)。CGRP是一種強效的血管擴張劑，它主要由感覺神經(jīng)（如三叉神經(jīng)）釋放。CGRP釋放后與腦血管平滑肌細胞表面的CGRP受體結(jié)合，引起腦血管擴張。CGRP受體的結(jié)構(gòu)主要包括：降鈣素受體樣受體（CALCRL）、活性修飾蛋白受體（RAMP）及結(jié)構(gòu)蛋白受體（RCP）。CGRP受體復合物是一種G蛋白偶聯(lián)受體，通過激活蛋白激酶A系統(tǒng)，參與疼痛信息的病理調(diào)控過程。

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛疾病，臨床以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現(xiàn)，常伴有各種自主神經(jīng)癥狀。偏頭痛的發(fā)病機制仍未得到完全闡明，偏頭痛的治療也面臨著諸多挑戰(zhàn)。近幾年CGRP受體拮抗劑及CGRP靶向抗體藥物是基于偏頭痛病理機制而進行的治療嘗試，有望成為偏頭痛治療首選靶點。研究表明，在偏頭痛發(fā)作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，且與頭痛程度正相關，抑制CGRP及其受體的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發(fā)作?；诖耍藗冮_始對CGRP進行靶向研究，主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP阻斷抗體兩種方向。這些藥物通過與CGRP或CALCRL特異性結(jié)合，阻斷內(nèi)源性CGRP與CALCRL的反應，從而減少腦血管擴張，緩解頭痛。

CGRP與偏頭痛病因相關的作用機制主要包括以下幾點：①松弛血管平滑?。ㄒ鹧軘U張）；②激活肥大細胞脫顆粒，促進炎癥因子和炎癥介質(zhì)的釋放；③活化衛(wèi)星膠質(zhì)細胞；④敏化傷害感受器對機械刺激的反應；⑤調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元活動；⑥參與畏光。