IL27細(xì)胞篩選模型

已有的研究顯示，IL-27是一種雙重功能的細(xì)胞因子，在不同的生理和病理狀態(tài)下，它既可能作為一種免疫激活因子，促進(jìn)免疫激活及炎癥的產(chǎn)生，也可作為一種作為免疫抑制因子，抑制免疫反應(yīng)及抵抗炎癥，因此IL-27可能通過其不同的生物學(xué)功能影響與參與癌癥，感染性疾病，自身免疫疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，最新的研究還發(fā)現(xiàn)IL-27能夠直接作用于脂肪細(xì)胞，促進(jìn)其產(chǎn)熱和能量消耗，表明其與肥胖以及二型糖尿病等代謝性疾病也有相關(guān)性，因此，IL-27可能成為多種疾病藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

已有的研究表明，IL-27作為一種免疫檢查點(diǎn)因子可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的免疫抑制和耗竭。例如，IL-27可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞以及人前列腺、乳腺和肺癌細(xì)胞上吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和PD-L1的表達(dá); 此外，人卵巢癌癥細(xì)胞中的IL-27信號(hào)也會(huì)激活STAT1/STAT3并誘導(dǎo)IDO的組成型表達(dá)，這些表達(dá)變化都會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力。對淋巴腫瘤細(xì)胞系的類似研究也表明，腫瘤細(xì)胞中IL-27表達(dá)的增強(qiáng)會(huì)提升腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)水平；并且腫瘤細(xì)胞上的IL-27信號(hào)激活還會(huì)誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)升高，IL-10、TGF-β的產(chǎn)生以及MHCI的表達(dá)下調(diào)；另外，NK和CD8+T細(xì)胞中的IL-27信號(hào)激活則會(huì)上調(diào)負(fù)調(diào)控因子（如LAG3， Tim3，NFIL3等）的表達(dá)，這些因子都會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭，而阻斷IL-27信號(hào)則會(huì)導(dǎo)致NFIL3和Tim-3表達(dá)減少，并導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭減少；還有研究報(bào)道了IL-27信號(hào)激活有利于Treg細(xì)胞的擴(kuò)增，而IL-27R敲除后的Treg細(xì)胞則不能抑制黑色素瘤小鼠模型中的抗腫瘤免疫；而腫瘤浸潤的中性粒細(xì)胞分泌的IL-27會(huì)上調(diào)CD39的表達(dá)，并增強(qiáng)了CD163+巨噬細(xì)胞的免疫抑制能力，上述這些研究都表明，IL-27及其信號(hào)通路可能是腫瘤免疫治療的重要潛在靶點(diǎn)。

Surface Oncology開發(fā)的IL-27單抗藥物SRF388是目前全球唯一一款進(jìn)入臨床開發(fā)的IL-27靶向藥物，也是第一個(gè)進(jìn)入到II期臨床驗(yàn)證階段的IL-27單抗, 它可以通過阻斷IL-27與其受體IL-27RA的相互作用，抑制JAK-STAT通路所有下游信號(hào)，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫激活。目前該藥開展了針對非小細(xì)胞肺癌，肝癌的單藥以及與抗PD-L1抗體，抗VEGF抗體搭配的多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)方案，并初步觀察到了一定的臨床效果。